李文龙：中药粉体技术的发展与挑战

　　天津中医药大学副研究员李文龙细论述中药粉体及其技术的研究概况，为中药粉体及其技术的发展提供研究参考。

　　随着中药研发水平的提高及生产设备的发展，中药粉体的应用越来越多，其中以粉体形式入药的制剂将近800种。由此可见，中药粉体是大部分中药制剂的中间产品或终端产品，且一般作为中药固体制剂的起始原料。中药制剂因其组分较多及制备工艺复杂，每步操作单元都会对粉体性质造成一定的影响。本文将从中药粉体、中药粉体的性质、中药粉体技术等几个部分详细论述中药粉体及其技术的研究概况，以期为中药粉体及其技术的发展提供研究参考。

　　粉体是由很多单个固体粒子组成的集合体，组成粉体的单元粒子可能是单体结晶或单体颗粒，被称为一级粒子；也可能是多个单体粒子聚结在一起的颗粒，被称为二级粒子。在固体制剂的制备过程，粉碎就是一级粒子的加工过程，制粒就是二级粒子的加工过程。中药粉体是以细微粒子状态存在的中药生药粉、中药浸膏粉或中药固体制剂。按来源可分为植物类中药粉体、动物类中药粉体、矿物类中药粉体；按颗粒大小可以分为中药普通粉体、中药微米分体和中药纳米粉体。

　　药物和疾病的性质、粉体自身固有的优势以及历史因素的原因使得中药粉体开始出现并被大规模使用。以粉体入药的中药制剂不仅改变了传统中药的外观，且具有携带方便、节约药材以及提高中药溶解度和生物利用度等优势；但由于原料药质量参差不齐，质量难以控制且中药的粉碎过程极小的变化都可能造成粉体性质的改变，从而影响最终中药制剂的产品质量。

　　粉体的基本性质主要包括中药粉体的体相性质、流动性质、表面性质、光学性质、电学性质、磁学性质、机械性质等。中药粉体性质与粉体基本相同，其中表面性质、流动性质和机械性质是最主要的性质，且受生产过程中技术和设备的影响较大，也是直接影响其他性质的自变量。其中粒径是粉体最基本的性质，可改变粉体的所有性质；流动性则中药固体制剂制备过程中得以顺利进行的关键。因此在中药固体制剂制备中粒径是需要首先控制的因素，而流动性考察其质量的重要指标。

　　在中药固体制剂生产过程中，中药粉体的流动性对最终药品的质量有重要影响。对于流动性较差的中药粉体，通过粉体改性等技术可增加其流动性，以达到较高的生物利用度。杜焰等采用主成分分析法表征中药粉体的流动性，改变了单独依赖休止角表征流动性的方法，对于评价中药粉体流动性形成了客观标准。中药粉体的流动性质参数及其测定方法详见表2。

　　由于含有水溶性成分，部分中药固体制剂均有不同程度的吸湿性，引起药物吸湿后产品质量下降等一些列问题。通过比较不同的制粒方法及改性技术来选取合适的方法改善药物的吸湿性成为药物前期设计的一个关键问题。因中药粉体大多数压缩性较强，在制片过程中往往需加入崩解剂，使得其能快速崩解。中药粉体的表面性质及测定方法详见表3。

　　粉碎的目的主要是减小药物粒径，增加比表面积，以达到制剂生产所需的粒度要求。药材粉碎的过程除了减小粒度，也有可能使原料药有效成分发生晶型结构改变、颗粒团聚、化学变化等问题。粉体混合的过程即将药物原料和各种辅料相互混匀的过程，采取合适方法判断混合终点更有助于最终产品的质量控制。在制粒过程中，组分的加入、制粒的方法均对终产物的性质都将产生影响，根据原料药不同的机械性质，合理选取不同的粉碎、制粒方法，将有助于达到终产物一致性，有效提高药物质量。

　　2.5 其他性质除上述性质外，中药粉体还具有电学性质、磁学性质。矿物类中药超微粉体具有易摩擦产电的特性。矿物类中药磁石还具有磁学性质，随着粉体粒度的减小，磁性增加。

　　将中药材加工后进行粉碎并以粉体入药已成为大部分中药制剂的关键操作之一。而粉体技术是一门以颗粒物质为对象，研究其性质、制备、加工和应用的综合技术。中药粉体技术因其广泛性、前沿性和实用性，已引起广泛关注。

　　粉体微细化技术与生物药学的结合，是近代工业技术与医药科学迅速发展的必然结果。由于中药的复杂性，必须采取多种粉碎机理的组合才能够到达理想的超细粉碎效果。随着科学技术的发展及生产设备的改进、升级，结合现代粉体技术，将中药原料药、提取物及制剂微粉化，并制成微米及纳米中药，已成为中药制剂越来越重要的内容，取得多来越多的成果。

　　中药微粉是指将处理、加工后的原料药制成粒径为1-75μm范围内颗粒，这个粒度能保持传统中药固有的药效学物质基础。基于微粉化技术的诸多优点及不断深入发展的超微粉碎技术，中药微粉化被越来越多的应用，这也必将会推动中医药事业进程的发展。中药微粉化有利于提高成分的溶出、改善其顺应性、节约物料、更可增加药物有效成分的均一性。张璐等采用微粉化技术对金银花中有效成分溶出进行研究，结果显示经超微粉化的金银花有效成分含量测定提高14.4%，不仅大大简化提取过程，更有利于降低生产成本。Hemery, Zhu 等通过研究麦麸粒径改变对麦麸中多酚溶出的影响，发现超细粉碎可有效地将纤维颗粒粉碎至亚微米级且使多酚更有效地溶出。根据药材性质和粉碎度不同，一般可节省药材30 % ~70 %。

　　中药微粉化技术虽已显示出其独特的优势，但在实际应用中也存在一些问题。含黏液质和淀粉较多的中药材不适宜用于超微粉碎，而含挥发油和芳香性成分的药材更加适合采用超微粉碎，故应根据药材自身的性质选择合适的粉碎方法。不仅如此，在粉碎过程也将面临着粉体性质改变的问题，这就需要在实验设计及技术方法选择上更多地考虑到粉体学性质。目前，中药微粉化较多用于单味中药的制备过程，但对复方中药制剂的研究还比较匮乏，复方制剂较为复杂且讲究通过配伍发挥药效。此种情况下，如何将复方制剂的配伍优势与微粉化的优势相结合成为了亟待解决的问题。

　　纳米中药是指应用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂，当中药被加工制备到纳米级别后，其理化性质及生物学特性发生较大的变化，从而产生新的药效。纳米微粉即采用物理粉碎的方式加工、处理中药材，具有提高中药制剂生物利用度、稳定性、靶向性、生物粘附性等优势。范雯等研究发现制备的苁蓉精纳米微粉可以提高帕金森模型动物脑中GDNF及其受体的表达，为苁蓉精纳米微粉的临床疗效提供实验基础。但中药纳米微粉和超微粉面临着同样的问题，即对中药材进行处理后，可能会使中药中某些成分发生变化，从而对药效发挥产生不利影响。

　　改变粉体表面的物理化学性质，如表面原子层架构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化学吸附和反应特征等，能提高粉体的应用性。本文将根据改性性质将其分为物理改性技术、化学改性技术和机械力改性技术。

　　3.2.1 物理改性技术物理改性技术主要由超微粉碎技术和表面包覆技术。超微粉碎技术上文业已述及，不再赘述。表面包覆技术系指将改性剂（辅料或其他药物）均匀包覆于被改性药物分体表面，以改变其粉体性质的一种方法，可采用溶剂挥发法、喷雾干燥法等方法进行改性。张洪坤等采用表面包覆技术，选用三种常见表面包覆剂对广藿香微粉进行研究。结果表明，三者均对保留广藿香微粉中挥发性成分有作用，且以β-环糊精为佳。王星星等基于QbD理念优化参蒲盆炎颗粒喷雾干燥工艺，使得颗粒品质稳定，提高了批次间质量均一性。

　　化学改性技术是指通过改性剂与粉体进行物理化学反应，改变粉体性质的一种改性方法。一般地，要综合考虑粉体的表面性质、改性后产品的质量要求、用途及工艺成本等。研究表明，利用粉体改性技术，将亲水性差的青黛与乙醇共研磨，制成亲水性青黛饮片，其亲水性明显增强。其原理是青黛表面靛蓝等有机物与乙醇形成分子间作用力使乙醇固定于青黛表面，从而使亲水性提高。赵立杰等运用相分散法有效地降低了北豆根总生物碱粉末的吸湿能力。化学改性技术中常应用机械力改性法，机械力改性法则是通过机械力对粉体进行挤压、研磨、剪切等存进粉体与改性剂的结合。研究表明，研磨改性使得白芷提取物在细化的同时，表面包被微粉硅胶，增大了比表面积与孔隙度，有利于水分的浸润、吸收，同时减低了黏性。

　　中药粉体及粉体改性技术越来越多地被应用在中药制剂中。中药粉体作为中药固体制剂的起始原料，可有效地改善一部分难溶性药物的溶解度、药物的生物利用度以及产品的质量均一性。尽管优点较多，但中药粉体也伴随着较多问题，如粉体团聚、性质改变等。若能在基于QbD理念的基础上，将质量控制前移至药品设计环节，结合中药粉体的优势及改性技术，中药粉体的应用必将会为中医药事业发展带来新的机遇和发展。

　　2011年毕业于浙江大学，获药物分析学博士学位，美国杜肯大学工业药剂学博士后。2018年10月调入天津中医药大学中药制药工程学院工作。李文龙博士长期从事中药质量控制和中药制药过程分析技术研究，以第一作者和通讯作者身份发表论文50余篇，其中SCI收录20篇，影响因子大于6的两篇，TOP期刊4篇，中文论文20余篇。主持中药标准化项目等课题11项，总经费622万元。获山东省科技进步奖、浙江省药学会医药科技奖各1次。在浙江大学先后从事医药统计学、波谱解析、工业药剂学等5门课程的教学，能够精心设计教程、认真批改作业、积极探索新的教学方法，获得学生好评。目前担任浙江省药学会制药工程专业委员会委员，秘书；中国仪器仪表学会药物质量分析与过程控制分会理事；中国颗粒学会青年理事、生物颗粒专委会委员；中国中医药信息研究会药食同源分会理事；中国中药协会中药智能制造专业委员会专家委员；参茸标准化技术委员会（辽宁）专家委员等职务，担任《医药导报》、《中国药物经济学》、《中国实验方剂学杂志》等5种期刊编委及《药学学报》、《中国中药杂志》、《药物分析杂志》、《中草药》、Journal of Separation Science, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Journal of Agricultural and Food Chemistry, Analytical Methods, Vibrational Spectroscopy, Journal of Chromatography B等国内外40余种期刊审稿专家。